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什么是GastroPlus^? ？

GastroPlus是全球應用最廣泛的PBPK/PD及制劑模擬軟件之一，FDA、EMA、中國NMPA、日本厚生省、各大制藥公司都在廣泛應用：

法規部門驗證新藥及仿制藥的數據合理性，評估用藥風險等；
制藥企業考察藥物的體內吸收與處置過程，決策新藥與仿制藥的制劑開發，指導臨床試驗的開展等；
學術單位進行機制研究，指導實驗設計，減少盲目摸索。

GastroPlus^?為何如此受青睞？

胃腸道高級房室吸收與轉運模型(ACAT model)

Advanced Compartmental Absorption & Transit model

FDA推薦的業界權威的胃腸道生理學模型

該模型由密西根大學Amidon教授及FDA藥品審評中心Lawrence Yu博士共同開發的CAT模型進一步優化而來。

按生理學特征將胃腸道分為胃、十二指腸、空腸等9個房室，考慮了藥物在胃腸道中的溶解、溶出、滲透等6種狀態，可模擬API及其制劑在動物和人體的吸收過程。

目前ACAT模型已得到FDA的全面認可，是FDA及制藥業界內共同推薦的權威的口服吸收模型。

生理藥代動力學模型 (PBPK model)

Physiologically Based Pharmacokinetic Model

合理、豐富的組織器官生理學模型

GastroPlus根據大量人體及動物生理學數據，開發出PEAR(年齡相關的人群生理參數估計)功能，準確搭建了動物及人的生理處置模型。

該模型的參數代表機體各個臟器組織的生理、解剖學特征，并經反復驗證。通過PBPK模型可考察藥物在機體各個組織的分布、代謝和排泄過程，以進行IVIVE（體外體內轉化）參數轉化以及種屬間/種屬內的外推。

GastroPlus^?的主要應用：

預測化合物在不同種屬體內的吸收，鑒定影響化合物口服吸收的關鍵因素(如溶解度、粒徑、劑量等)，指導制劑處方設計
通過藥物的體外理化及生理藥劑學數據，預測藥物在動物及人體血漿、組織中的主要PK參數、PK曲線與藥效變化
預測劑型、劑量、食物、生理病理狀態、人群等條件發生變化時，藥物在人體PK/PD的改變
建立制劑體內外相關性模型，指導建立有區分能力的溶出條件，輔助制劑處方的開發與篩選
虛擬生物等效性試驗，評估受試制劑與參比制劑生物等效的可能性
考察藥物的非線性吸收與代謝過程，預測藥物相互作用DDI
模擬經眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、關節腔等途徑給藥后，藥物在局部區域及體循環的藥時曲線
搭建單克隆抗體、單抗藥物偶聯物ADC的PBPK模型，預測及考察單抗藥物在動物與人體內完整過程

GastroPlus^? 功能模塊示意圖

目前，GastroPlus共有11個模塊

基礎模塊

預測藥物在動物或人體內吸收過程
考察基于經典房室模型的處置過程
參數敏感性PSA分析
群體模擬與虛擬生物等效性試驗

生理藥代動力學PBPK模塊

基于生理的動物及人體處置模型
預測血漿與組織中的PK變化
種屬內/種屬間的PK推導

藥代動力學參數計算PK 模塊

計算藥代動力學參數

代謝酶與轉運體模塊

代謝酶或轉運體在動物及人體內的生理學數據
體外向體內動力學數據的轉換

藥物相互作用DDI模塊

預測基于代謝酶或轉運體的藥物相互作用

藥效動力學PD 模塊

構建PK-PD或PBPK-PD結合模型

優化模塊

優化各種模型參數
反推制劑體內溶出行為
優化臨床給藥方案

體內外相關IVIVC模塊

建立制劑體內外相關性模型

其他給藥途徑模塊

模擬藥物經眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、關節腔等途徑給藥后的體內過程

理化、代謝、轉運體性質預測模塊

基于化合物的結構式預測理化、生物藥劑學、代謝、轉運體方面的參數

生物大分子模塊

預測單克隆抗體、抗體藥物偶聯物在動物及人體內的分布和清除過程
預測單抗藥物在體內的PK曲線

GastroPlus^?在藥物研發及臨床中的應用

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基礎模塊 Base Module

基礎模塊是軟件的核心和主操作界面，內嵌了獨有的胃腸道高級房室吸收與轉運ACAT模型

基礎模塊是軟件的核心和主體操作的界面，其余10個可選模塊的運行均基于基礎模塊
該模塊內嵌GastroPlus獨有的權威高級房室吸收與轉運模型 (ACAT模型)，并提供了經典處置模型—房室模型
預測藥物在動物或人體的溶出、吸收和PK特征
進行參數敏感性分析PSA，鑒定影響藥物吸收或生物利用度的關鍵參數
進行群體參數的設置，基于群體模擬考察制劑間的生物等效性
整合了機制性沉淀、肝腸循環、細胞間隙擴散、納米粒徑校正、環糊精包合作用等多種數學模型，全面探討藥物體內過程
藥物信息參數與實測數據的輸入，模擬結果的呈現與輸出

高級房室吸收與轉運模型（ACAT模型）

特色

胃腸道生理模型包括：

空腹、餐后（不同餐食情況）狀態下的人、犬、大鼠、小鼠、獼猴、食蟹猴、豬
空腹狀態下的兔、貓
內建動態的腸液體積模型
上述所有種屬的胃腸道生理學參數均內置于此模塊，并支持用戶自定義

支持多種給藥途徑與劑型:

靜脈：推注、滴注
口服速釋制劑：溶液、混懸液、片劑、膠囊
口服緩控釋制劑：胃滯留、分散片、整體片、腸溶片、腸溶膠囊等

四種模擬方式:

單次模擬
批量模擬
參數敏感性分析 (PSA)：鑒定影響吸收或生物利用度的關鍵參數
群體模擬：虛擬BE計算、多樣本的群體考察

生理藥代動力學模型PBPK模塊（PBPK Module）

IVIVE體外體內轉化、種屬間/種屬內PK外推，預測血漿與組織中的PK

該模塊可輕松構建人體和動物的組織器官生理學模型參數，進行體外體內轉化，種屬間/種屬內外推
預測藥物在不同種屬血漿和組織中藥時曲線、分布體積、AUC、Cmax等，更好地解析藥物在體內的ADME動態過程
整合了大量特定人群的生理學參數，便于構建特定人群的PBPK模型，研究特定人群的用藥信息

特色

根據11039例人體的生理學數據，開發出PEAR(年齡相關的人群生理參數估計)功能，用于構建不同年齡段(早產兒、新生兒、嬰幼兒、兒童、成人、老人)、歐美和亞洲（高加索人、中國人、日本人）、男性和女性的人體PBPK模型
提供了多種特定人群狀態的PBPK模型，包括三種不同程度的肝損傷模型、肥胖模型、腎損傷模型以及妊娠女性模型等，并內建了相應的生理參數
內建數學轉化公式，自動校正成人的F_up& R_bp在兒童體內的變化，確保模型的準確預測。
內建了生理藥代動力學模型包括13個臟器組織室，分別是：心、肝、脾、肺、腎、腦、腸(ACAT模型)、肌肉、皮膚、脂肪、紅骨髓、黃骨髓、生殖器
提供大鼠、小鼠、犬、猴、兔子和豬等動物生理學模型
可定義PBPK模型血液室(動、靜脈室)的清除率，并可添加代謝酶的表達等數據
可自定義增加特殊的組織，比如腫瘤等；自定義刪除內建的組織模型；自定義血流限速或膜限速的組織類型。

術語

IVIVE：In Vitro-In Vivo Extrapolation 體外體內轉化。 F_up：游離藥物分數。 R_bp：全血血漿藥物濃度。

藥代動力學參數計算模塊（PKPlus Module）

擬合計算機房室模型以及非房室模型的藥動學參數

該模塊可同時擬合1室、2室、3室和非房室模型的PK參數，并自動根據赤池信息準則（AIC, Akaike Information Criterion）選擇最優的模型。
可同時擬合靜脈和口服給藥后血藥濃度-時間數據，還可獲得口服生物利用度、一級吸收速率常數和吸收時滯等參數。

代謝酶和轉運體模塊（Metabolism and Transporter Module）

模擬代謝酶和轉運體所介導的PK行為，追蹤代謝物的體內過程

該模塊用于評價肝、腸或PBPK模型組織中涉及代謝酶和轉運體的過程, 模擬代謝酶和轉運體介導的非線性飽和過程
模塊內建了相關動物及人體組織器官代謝酶或轉運體分布的生理學參數。

特色

包括主要的CYP酶，UGT酶，SULT酶，AOX酶，CES酶；及主要的轉運體在相關動物及人體內生理分布數據
內建CYP2B6, 2C9, 2C19不同基因型(強、中、弱代謝)人群的酶表達數據
可自定義增加其它的酶或轉運體，并指定表達到具體的組織器官中
內建了公認的數學計算公式，基于體外代謝酶的K_m, V_max, CL_int, T_1/2等參數進行體內數據的轉化
根據Specific PStc模型，直接基于轉運體的被動擴散速率及動力學數據進行體內過程的轉換

DDI藥物相互作用模塊（Drug-Drug Interaction Module）

預測基于代謝酶或轉運體影響的藥物-藥物相互作用

該模塊提供了涵蓋各種代謝酶的標準底物、抑制劑、誘導劑的數據庫，收錄了這些工具藥物所有的相關參數（Ki、EC50、房室模型和PBPK模型等），以便快速預測在研藥物是否與數據庫的藥物存在相互作用；
用戶也可自己搭建兩種藥物的PK模型，并考察聯合用藥后PK參數以及PK曲線的變化。

特色

提供穩態(steady-state)和動態(dynamic) 的DDI預測模型
支持競爭性抑制或誘導，時間依賴性的抑制或誘導的相互作用類型
綜合考慮腸道代謝對藥物相互作用的貢獻
可由內置的轉換工具從體外重組酶(rCYP)或微粒體數據計算代謝分數(f_m)
提供多種藥物的數據庫（底物、抑制劑、誘導劑），用戶可快速的預測在研究藥物的DDI作用

藥代/藥效動力學結合模塊（PDPlus Module）

輕松構建PK-PD模型，通過PK-PD或PBPK-PD分析血漿或組織中的PD變化

該模塊可輕松搭建血漿藥物濃度與治療效應間的相互關系模型(PK-PD)，PD數據也可鏈接組織中的藥物濃度數據，建立PBPK-PD模型。
預測臨床給藥方案、劑型等變化后藥物在血漿或組織中的藥效或毒性變化；輔助優選臨床候選化合物、解釋藥效或毒性、制定臨床試驗方案和確定臨床給藥劑型等

PD模塊提供了多種標準的藥效動力學模型

直接效應模型：

線性模型
對數線性模型
Emax模型
Hill’s模型 (Sigmoid Emax模型)

間接效應模型：

效應室模型
4種轉導(turnover)模型 (Class I – IV)
細胞殺死模型
細菌殺死模型
前體物質依賴的間接效應模型（Class V-VIII）

特色

可一次性擬合多種藥效動力學模型，并根據AIC值的大小選擇最優的模型

預測不同給藥途徑、劑型、劑量、給藥方案下，藥效的變化
PD模型可與組織血藥濃度相鏈接，建立PBPK-PD模型
對所選的PK-PD模型自動進行初值估算
考慮不同種屬（人、犬、大鼠、小鼠、猴、豬等）血漿或組織蛋白結合率的差異

優化模塊（Optimization Module）

優化各種模型參數

基于體內PK曲線，優化反推制劑體內釋放行為，指導溶出方法的開發優化臨床給藥方案及制劑參數，指導制劑處方開發

特色

模型的擬合：可對多種模型參數進行擬合，自動尋找出表征藥物體內行為的最優模型
基于體內PK曲線的反推：由PK曲線優化并反推得到制劑胃腸道中的釋放行為，為制劑體外溶出方法的開發，建立制劑的體內外相關性模型提供依據
制劑設計與開發的指導：根據期望獲得的血漿或組織藥物暴露，推導出對應的體外釋放特征、臨床給藥方案等，并用于指導制劑處方的設計與開發

體內外相關性模塊（ IVIVC Module）

建立制劑體內外相關性模型，指導溶出標準的建立以及制劑處方的開發

該模塊提供了建立制劑體內外相關性(IVIVC)的科學方法，用于指導制劑設計和研發。
IVIVC是一種具有預測能力的數學模型，所建立的IVIVC模型，一方面可以在臨床研究期間或藥物獲批上市后，為藥品生產過程發生變更(如處方、工藝等方面的變更)，提供豁免生物等效性研究依據；另一方面協助研發者制定更加合理的釋放度質量標準。

該模塊提供了5種去卷積方法

機制性吸收模型法
（Mechanistic Absorption Model）- GastroPlus獨有方法
數值反卷積法
（Numerical Deconvolution）
Wagner-Nelson法
（1-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（2-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（3-房室 model）

特色

傳統的反卷積方法簡化假設，建立的是體外溶出與生物利用度間的相互關系
輸出的統計學結果中包含了FDA要求的內部或外部驗證所需的參數，可用于新藥申報
機制性吸收模型反卷積法基于GastroPlus獨有且最權威的吸收模型(ACAT模型)：適用于描述藥物在體內任何非線性和復雜性的行為，從而更加合理地建立體外溶出與體內釋放間的IVIVC

其他給藥途徑模塊（ADRM Module）

模擬局部給藥后的在動物及人體內的變化過程

該模塊可模擬藥物經眼部、肺部（鼻內和呼吸道）、皮膚（真皮和皮下）、口腔黏膜、肌肉注射、關節腔給藥后的體內過程
預測眼部、肺部、皮膚、口腔、肌肉、關節腔等不同區域，以及全身各組織與血漿中的藥物濃度，探索不同的給藥途徑對體內吸收和處置的影響

適用劑型

眼部給藥模型適用的制劑

包括滴眼液（局部用溶液劑或混懸劑）、IVT（玻璃體內注射劑或混懸液）、玻璃體內或結膜下埋植劑等；

肺部（鼻內和呼吸道）給藥模型適用的制劑
包括注射溶液劑和粉末、吸入溶液劑及粉末、氣管給藥制劑和噴鼻劑等；
透皮給藥模型適用的劑型
包括液體制劑（溶液劑、露、混懸液）、半固體制劑（凝膠、乳膏劑、糊劑）儲庫型貼劑和皮下注射制劑（皮下注射溶液劑、注射混懸液及緩控釋制劑，如長效微球）等；
肌肉注射給藥模型適用的劑型
包括溶液劑、混懸液和緩控釋制劑；
關節腔注射給藥模型適用的劑型
包括關節內注射的溶液、快速釋放的混懸液以及緩釋劑型等；
口腔給藥模型適用的制劑
包括舌下溶液劑或片劑、舌噴霧劑和口腔含片、口腔溶液劑或片劑、口腔緩釋貼片等。

眼部、肺部、透皮、口腔給藥模型

理化、代謝、轉運體性質預測模塊（ADMET Predictor Module）

根據化學結構式快速準確地預測化合物的理化、生物藥劑學以及代謝性質參數

該模塊可根據化合物的化學結構式快速準確地預測化合物所對應的理化、生物藥劑學性質、代謝和轉運體性質參數，以便快速搭建化合物完整的初始PBPK模型，進行藥物體內行為的預估或化合物的篩選。
該模塊可預測化合物的分子量、脂溶性、水溶性、pKa、腸道滲透性、血漿蛋白結合率、全血血漿藥物濃度比、血腦屏障透過率、分布體積、代謝酶的底物、代謝動力學(V_max, K_m和 CL_int)以及轉運體的底物或抑制劑等信息。

特色

可批量導入化合物結構進行吸收、分布和代謝方面性質參數的預測
所預測的參數可快速搭建PBPK模型，考察化合物的吸收和PK特征，用于模型的搭建，早期化合物的篩選
該模塊所預測的ADME性質參數已被大量第三方文獻評估，是高精準性的模型

生物大分子模塊（Biologics Module）

研究和模擬生物大分子藥物在動物及人體內的吸收、分布、清除等過程

生物大分子PBPK示意圖

所有的臟器組織通過血液循環和淋巴循環串聯起來
淋巴結用于匯集和過濾來自組織器官和回到體循環的淋巴液
模型中的每個組織劃分成三個部分：血液室、核內質以及細胞間隙室

特色

模型整合了細胞旁路轉運（對流轉運機制）和跨膜轉運（流體相內吞作用）兩種轉運模型
可模擬FcRn（新生兒Fc受體）介導的抗體保護過程：mAb與FcRn受體結合具有pH依賴性
可考察抗體藥物偶聯物（ADC）在動物及人體內的分布、轉運等過程
靶標介導的抗體分布與消除，考察間隙中抗原-抗體結合過程及復合物的分布、轉運等過程
可模擬內涵體中內源性IgG和治療性mAb與FcRn的競爭性結合
支持靜脈推注（IV bolus）、靜脈滴注（IV infusion）、皮下注射（SQ）、肌肉注射（IM）四種給藥方式

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案例1： GastroPlus模擬藥物在腸道中的濃度，豁免FDA要求的額外臨床試驗

新藥評審中，FDA懷疑Pfizer的在研藥物SR在腸中的濃度和該藥物與P-gp和CYP3A4的Ki值相近，可能會與其他藥物產生藥物相互作用（DDI), 因此要求Pfizer增加額外的臨床試驗以測定該藥在人腸中的濃度。

目的

Pfizer研究人員采用GastroPlus了在研藥物SR在人體各腸段的腸腔和腸細胞中的藥物濃度，以期豁免FDA要求的額外臨床試驗。

結果與方法

研究人員采用在研藥物SR的理化性質、體外代謝、臨床靜注和口服的PK數據，通過GastroPlus建立并驗證了PBPK模型，從而模擬SR在各腸段中的藥時曲線。

模擬結果表明，在研藥物SR在人體各腸段腸腔的濃度和腸細胞的濃度均遠低于Ki值，因此產生藥物相互作用的可能性很小。

結論

Pfizer提交該申請資料后，FDA也采用GastroPlus建模

并用該藥物的臨床PK數據進行模型的驗證，最終認可了模擬的結果

并豁免了該藥物額外的臨床試驗。

Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA

案例2：采用GastroPlus進行種屬間/種屬內PK外推

已有數據

更昔洛韋及其前藥纈更昔洛韋的理化性質、酶及轉運體的動力學數據、動物、成人及兒童的PK數據等

目的

建立藥物在動物、成人及兒童體內的PBPK模型，考察目標患者預測與觀測的PK行為是否一致，以指導目標患者臨床用藥劑量的設置。

方法

通過GastroPlus構建藥物在動物及人體的生理模型，用已有的PK數據驗證和修正模型參數與公式，確保模型的準確性；
將模型用于對目標患者體內PK的預測，考察按照成人相同ADME過程的參數設置是否能準確預測目標患者的PK；若能體現出相同的ADME過程，以此分析目標患者的臨床劑量是否需要進行調整和優化。

結果

GastroPlus的PBPK模型可很好地反映各個種屬觀測的PK結果，預測結果和試驗觀測值較為一致；
目標患者表現與其他人群相似的PK與PD行為，且通過PBPK模型未發現有其它的生理機制將影響該藥物在體內的暴露；
已設定的給藥方案在目標人群中有較好的PK與PD行為，因此后期臨床試驗用藥時，目標患者可采用該給藥劑量的臨床方案。

Ref：AAPS J. 2016 Nov; 18(6): 1453-1463. Clin Pharmacol Ther. 2016 Dec; 100 (6): 761-769.

案例3： GastroPlus考察粒徑變更后的生物等效性，豁免FDA要求的BE試驗

楊森制藥在卡格列凈的藥品開發中，原料藥API結晶工藝從原來的非粒徑工程NPE變更為粒徑工程PE，導致API的粒徑可能產生變化；
I期，II期及IIIa期試驗采用的是非粒徑工程NPE的API，而IIIb期采用的是粒徑工程PE的制劑；
FDA認為該藥物臨床藥理學及說明書生物藥劑學性質部分的描述是根據非粒徑工程NPE API開展的I期臨床試驗數據獲得的，而IIIb計劃采用粒徑工程PE API開展試驗，需補充這兩種制劑的相對生物利用度試驗。

目的

通過GastroPlus建模與模擬的結果，考察這兩種制劑是否生物等效，以期豁免補充的臨床試驗。

方法

結合卡格列凈的理化、代謝及PK數據搭建該藥物的PK模型，并驗證模型的準確性；
進行粒徑變化的參數敏感性分析，分析確保生物等效的粒徑范圍；
開展虛擬生物等效性試驗，考察不同粒徑工程的制劑生物等效性的可能性。

結果

參數敏感性分析顯示API的平均粒徑是決定該制劑能否生物等效的主要因素，而與給藥劑量的相關性較小；
虛擬生物等效性考察結果表明：當粒徑小于40 μm且在臨床常用劑量下，采用PE API和NPE API制備的兩種片劑，其結果為生物等效；
楊森制藥將結果提交給FDA后，FDA對模擬結果進行驗證和審核后，認可了模擬結果并豁免了該補充的臨床試驗。

Ref: Christophe Tistaert , Janssen, AAPS Meeting, 2015

案例4：In vitro-in vivo correlation (IVIVC，體內外相關性)

已有數據

某BCS I類藥物的理化性和PK參數，實測的不同口服制劑的血漿藥時曲線(控釋)，實測相應制劑的體外溶出數據。

目的

采用不同方法建立A級IVIVC模型，并進行內部與外部驗證考察相關性模型建立的準確性；
探究建立的IVIVC模型是否可以用于預測釋放機制不同的處方的體內PK曲線。

方法

在GastroPlus中，分別建立不同制劑的PK模型，并分別加載實測的體外及反卷積的體內釋放曲線，選擇機制性反卷積方法建立體內外相關性。

結論

采用GastroPlus的機制性反卷積法 (Mechanistic Absorption Model Deconvolution)可建立起符合法規要求的IVIVC模型；
GastroPlus的相關性模型外部驗證預測范圍更寬，可以準確預測釋放機理相同其它受試制劑的體內PK曲線；
不同的相關性方法均無法準確預測釋放機制不同的受試制劑體內PK曲線，即不同釋放機制的制劑超出了所建立IVIVC模型的預測范圍。

Ref：Pharm Res. 2013 Jan; 30(1): 179-90.

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導讀

凡默谷技術部精取了近年來GastroPlus在不同領域的應用文章，共13類。

分別為：GastroPlus在FDA等法規部門的應用；在PBPK、ACAT、PBBM 模型應用的綜述；預測PK曲線或PK參數；在口服吸收、制劑開發等的應用；在IVIVC, IVIVR, BE考察的應用；在PK-PD結合模型的應用；在預測特定人群PK的應用；在預測藥物相互作用DDI的應用；在考察食物效應的應用；在考特殊給藥途徑的應用；在毒理領域的應用；評估GastroPlus預測準確性的應用及中國用戶采用GastroPlus發表的應用文章。

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